Болезнь Альцгеймера. Часть 2. Вглядываясь в мозг. - блог №3571260

До недавнего времени единственным способом изучения амилоидных бляшек был анализ мозга людей, которые умерли от болезни Альцгеймера. Мы не можем просто оторвать череп живого человека, чтобы посмотреть, что происходит в режиме реального времени, или вырезать образцы, чтобы изучить их под микроскопом.

Хотя посмертные исследования пациентов с болезнью Альцгеймера выявили беспорядок в виде бляшек и клубков, ученые знали, что им нужно будет найти способы изучения живой мозговой ткани, чтобы раскрыть секреты болезни. Традиционные методы визуализации, такие как МРТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), не сработают. Они хороши в создании снимков размером до миллиметра и могут рассказать нам о мозговой активности, но они не могут уловить образование клубков, которые составляют около 100 микрон или одну десятую миллиметра.



Таким образом, до недавнего времени многое из того, что узнали ученые, было основано на умозаключениях или на мышиной модели заболевания. Однако в последние несколько лет новые мощные инструменты визуализации в сочетании с новыми химическими веществами, которые могут осветить даже самые мелкие кусочки мозговой ткани, позволили ученым взглянуть на внутреннюю работу человеческого мозга.

В 2012 году FDA одобрило Amyvid (Флорбетапир) — радиофармацевтический препарат, содержащий радионуклид фтор-18, который присоединяется к амилоидным белкам, чтобы их можно было выделить на сканировании ПЭТ.



Использование подобных химикатов в сочетании с новыми инструментами визуализации, такими как многофотонный конфокальный микроскоп, позволило исследователям наблюдать с гораздо большей точностью клетки мозга в действии. Этот микроскоп достаточно мощный, чтобы обнаруживать объекты размером всего в один микрон — одну тысячную миллиметра. «Вы можете видеть отдельные связи между нейронами и наблюдать в реальном времени изображения образования бляшек», — говорит Брэдли Хайман, невролог из Гарвардской медицинской школы.



Используя эти новые инструменты визуализации, ученые теперь могут отслеживать, как ведут себя случайные гены, связанные с болезнью Альцгеймера. Хотя дегенерация нервной системы при болезни Альцгеймера представляет собой сложный процесс, который происходит в течение многих лет, триггером может быть ошибка всего в нескольких генах. Эти фрагменты ДНК являются целью исследования.

Ученые провели большую часть прошлых трех десятилетий, выслеживая гены, связанные с этой унаследованной формой болезни. За последние три года они обнаружили более дюжины из них. Обнаружение фрагментов мутантной ДНК, лежащей в основе болезни Альцгеймера, может вскоре привести к появлению генетических тестов, которые могут определить, подвержен ли кто-либо высокому риску. Это позволит предпринимать профилактические меры.

Исследователи определили четыре новых гена, которые чаще встречались у тех, кто страдал болезнью Альцгеймера. Эти гены играют роль в трех четко различающихся функциях организма, включая системы, которые контролируют воспаление и холестерин, и регулирование того, как клетки мозга очищают токсичные белки.



Эти открытия основаны на предыдущих выводах о генах, связанных с болезнью Альцгеймера, таких, как ген APOE-4, который является мощным маркером поздней болезни Альцгеймера; около 40 процентов диагностированных имеют этот вариант ДНК. Осенью 2013 года были определены еще 11 генов, которые повышают риск развития болезни Альцгеймера.

Некоторые из недавно обнаруженных фрагментов ДНК регулируют, как нервные клетки общаются друг с другом в центрах памяти мозга, таких как гиппокамп; другие связаны с иммунным ответом и воспалением. Это открытие придает все большее значение растущим доказательствам того, что воспаление и гиперактивная реакция нашей иммунной системы при очистке клеточного мусора, оставшегося от бляшек и клубков, играет ключевую роль в развитии заболевания.

Но настоящая тяжелая работа связана с расшифровкой того, что делают эти гены, чтобы вызвать разрушение. В 2008 году исследователи из Гарварда обнаружили ген CD33 во всех геномах в семьях, пораженных болезнью Альцгеймера. В то время они не определили функцию гена. Но в посмертном анализе мозговой ткани от пациентов с поздним началом болезни Альцгеймера ученые заметили, что было слишком много гена CD33 в клетках микроглии, которые являются иммунной системой для отпугивания чужеродных агентов.

В норме клетки микроглии выполняют важную функцию: убирают молекулярный мусор, такой как мертвые нервные клетки и отложения амилоида. Однако при наличии CD33, микроглия начинает уничтожать здоровые нейроны. Теперь ясно, что CD33 является главным переключателем в изменении нейропротективной функции микроглии на нейротоксическую. Поиск соединения, блокирующего этот ген и выключающего его, может остановить повреждение, вызванное амилоидами.



Осенью 2013 года было обнаружено, что ген ADAM10 производит фермент, называемый альфа-секретазой, который предотвращает образование бета-амилоида. Но мутантная форма гена ADAM10 действовала с точностью до наоборот: она притупляла действие фермента, что приводило к выработке большего количества токсичных белков. Люди с этой мутацией гена обычно заболевают болезнью Альцгеймера в возрасте около 70 лет. В настоящее время исследователи тестируют модуляторы этих ферментов в лаборатории, чтобы выяснить, могут ли они устранить дефект.

Исследователи также обнаружили фрагменты ДНК, которые, по-видимому, останавливают развитие заболеваний головного мозга, даже у людей, подверженных повышенному риску. Исландские ученые, изучающие ДНК 1795 своих граждан, обнаружили редкий ошибочный ген — только 1 из 10 000 человек европейского происхождения несут мутацию, которая замедляет производство бляшек в мозге. Они обнаружили, что люди старше 85 лет, у которых не было болезни, имели мутантный ген в четыре-пять раз чаще, чем те, у кого было заболевание. Около 25 человек старше 85 лет имели две копии APOE-4, но ни у одного из них не было заболевания. Следующий шаг — выяснить, как работает ген защитного мутанта, а затем создать лечение, имитирующее его действие.

Продолжение следует...